PROLOTERAPIA: EVIDENCE BASED MEDICINE

INTRODUZIONE

La proloterapia è una tecnica infiltrativa per il dolore cronico muscolo-scheletrico. Le sue applicazioni moderne possono essere ricondotte all’ opera di George Hackett, un chirurgo generale negli Stati Uniti che ha vissuto e operato attorno agli anni 50. Egli ha formalizzato protocolli di infiltrazione, basati su lavori clinici precedenti e sulla sua esperienza clinica di oltre 30 anni. Le tecniche e le soluzioni proloterapiche iniettate variano a secondo delle condizioni, della gravità clinica e delle preferenze del medico.
Tuttavia il principio di base è che un volume relativamente piccolo di una soluzione irritante o proliferante viene iniettato nella sede del legamento doloroso e nella inserzione del tendine( entesi).

MECCANISMO D'AZIONE
Il meccanismo d'azione della proloterapia non è stato chiaramente stabilito.
Le tre più comuni soluzioni utilizzate in proloterapia si è ipotizzato agiscano attraverso vie diverse: il destrosio ipertonico dalla rottura osmotica delle cellule locali,il fenolo-glicerina-glucosio (P2G) da irritazione locale cellulare, e il sodio morruato da attrazione chemiotattica di mediatori infiammatori e sclerosi di neovascolarità patologica associata a tendinopatia. Ognuna di queste si ipotizza anche eserciti un effetto irritante in connessione con l'effetto della procedura dell’ iniezione stessa.
Il potenziale della proloterapia di stimolare il rilascio di fattori di crescita, favorendo la guarigione dei tessuti molli, è stato anche indicato come un possibile meccanismo.
Una risposta infiammatoria in un modello di legamento di ginocchio di topo è stata riportata con ogni soluzione, anche se non maggiore o diversa da quella provocata dalla puntura con l'ago da solo o con una soluzione salina .
I dati da modello animale suggeriscono un significativo effetto biologico del sodio morruato e delle soluzioni di destrosio rispetto ai controlli.
I legamenti collaterali mediali del coniglio iniettati con sodio morruato erano significativamente più forti (31%), grandi (47%), e spessi (28%), e avevano un diametro maggiore delle fibre di collagene (56%) rispetto ai controlli con iniezione salina.
Il tendine rotuleo di ratto iniettato con sodio morruato era in grado di sopportare un carico medio massimo di 136% (± 28%), significativamente superiore al controllo con tendini non infiltrati.
Interessante notare che, nello stesso studio, i tendini di controllo iniettati con soluzione salina, sono risultati effettivamente più deboli rispetto ai controlli non iniettati.
Il destrosio è stato poco valutato in modelli animali. Gli studi esistenti hanno riferito che il legamento collaterale mediale di ratto iniettato con destrosio al 15% ha raggiunto una più grande sezione trasversale rispetto al controllo non lesionato e di quello lesionato trattato con una soluzione salina. La soluzione P2G ha ricevuto una minore attenzione dalla ricerca, anche se è in uso clinico; nessun animale o studio in vitro ha valutato l’effetto del P2G utilizzando un modello lesionato. Questa soluzione è più spesso usata in sessione singola di iniezione, anche se la concentrazione varia. Nella pratica clinica, i medici a volte usano un mix di soluzioni per proloterapia, a seconda della pratica e dell’esperienza.

EVIDENZE CLINICHE

Prime ricerche.
- Fin dalla sua nascita la proloterapia è stata utilizzata principalmente al di fuori dei centri accademici. La ricerca sulla proloterapia ha storicamente avuto un orientamento pragmatico, a causa della conduzione di studi al di fuori da istituti accademici. Vi è quindi una relativa scarsità di trials clinici importanti e rigorosi a dispetto di una significativa attività clinica. Mentre il primo studio randomizzato e controllato (RCT) non è apparso che nel 1987, i medici con entusiasmo hanno riportato i risultati di più modesti trials clinici pilota.
- Revisioni sistematiche sulla proloterapia per tutte le indicazioni hanno trovato 42 rapporti pubblicati su trials clinici di proloterapia dal1937.
Trentasei degli studi erano case reports e case series che comprendevano 3.928 pazienti. Questi studi non controllati fornivano le prime prove più clinicamente orientate sulla proloterapia.
Gli studi di casi più vecchi documentano sostanze utilizzate e metodi che non sono più da tempo in uso.
Le soluzioni odierne in uso sono iniziate con P2G nel 1960, destrosio nel 1980, e sodio morruato nel 1990. I case report e case series evidenziavano il fatto che la proloterapia è stata studiata e usata con una continua crescita delle indicazioni cliniche. Questi casi studio sono stati usati anche come studi pilota per sviluppare nuove tecniche che possano aiutare a spiegare la fisiopatologia e come tests metodologici per il futuro con trials più robusti e randomizzati .La maggior parte dei soggetti (72%) valutati nella letteratura iniziale furono trattati per la lombalgia. Tuttavia, le altre condizioni valutate da questi primi studi hanno incluso l’ osteoartrite del ginocchio,la lussazione di spalla, ilo torcicollo, la costo-condrite, l’ epicondilosi laterale e la fibromialgia.

Ricerca contemporanea. Dalla metà degli anni 80, la ricerca sugli effetti della proloterapia ha una migliore qualità metodologica degli studi . La ricerca si svolge sia in piccoli studi non finanziati negli studi di professionisti sia in studi finanziati in grandi istituzioni accademiche. L'Istituto Nazionale della Salute ha finanziato due studi clinici sulla proloterapia.
Ad oggi la proloterapia è stato meglio valutata come trattamento per il mal di schiena, artrosi e vari tipi di tendinopatie , tra cui epicondilosi laterale, tendinosi di Achille, tendinosi degli adduttori e fascite plantare.

Lombosacralgia La Lombosacralgia è la causa più comune che porta un paziente a vedere un proloterapeuta.

Lombosacralgia non specifica: Quattro studi randomizzati hanno valutato la proloterapia per lombalgie muscolo-scheletriche, per tre è stato utilizzato il P2G e per la quarta è stato usato il destrosio. Ogni studio ha utilizzato un protocollo basato su infiltrazioni sulle inserzioni legamentose dei processi spinosi L4-S1 ,dell’ osso sacro e dell’ ileo. Mentre i risultati delle misure variavano, una misura comune era la percentuale del numero di partecipanti che riportavano un miglioramento più grande del 50% nei punteggi dolore/disabilità in sei mesi.
Due di questi studi randomizzati e controllati(RCT) riportavano dati negativi comparati con iniezioni di controllo. Due di questi quattro studi randomizzati riportavano risultati positivi rispetto al controllo.
Ongley et al. e Klein et al. hanno confrontato gli effetti del trattamento con proloterapia verso iniezione di corticosteroidi, manipolazione spinale e l'esercizio fisico. Nello studio di Ongley i soggetti nel gruppo della proloterapia riportarono almeno 50% di di riduzione nella severità del dolore rispetto al gruppo di controllo.
I soggetti trattati con proloterapia comparati ai controlli riportarono un significativo decremento del dolore e del livello di disabilità ma lo studio è stato criticato perchè le procedure di intervento e il controllo dei gruppi differivano in modo marcato. Klein et al.25 usarono protocolli di trattamento più simili nei due gruppi valutati; soggetti in entrambi gruppi ricevettero iniezioni di steroidi e manipolazioni vertebrali verso soggetti trattati con proloterapia. Anche in questo caso , in modo significativo, i soggetti trattati con proloterapia migliorarono per dolore e disabilità (77%)rispetto al controllo (53%) (p<.05). La griglia di punteggio del dolore era anche significativamente più bassa nel gruppo della proloterapia, con dolore individuale (p=0.06) e disabilità(P=0.07) punteggi tendenti verso la significatività, comparati col gruppo di controllo.
Lombalgia dovuta a cause specifiche:i metodi di ricerca per la lombalgia con la proloterapia si sono evoluti in mezzo a un ampio dibattito che ne circonda l'efficacia, le indicazioni,i protocolli di trattamento e la soluzione tipo.
Di recente i ricercatori hanno cominciato a valutare l’indicazione della proloterapia per pazienti con diagnosi più specifiche di mal di schiena e perdita di funzione, nel tentativo di determinare le cause specifiche di mal di schiena per le quali la proloterapia può essere più efficace.
Cusi et al.hanno valutato 25 soggetti con disfunzioni sacro-iliache, refrattari alla terapia fisica e con insufficienza documentata di trasferimento del carico (disabilità) alle articolazioni sacro-iliache. E’ stata usata una soluzione di proloterapia al 18% di destrosio, somministrato in 3 serie di iniezioni nell'arco di 12 settimane e si sono ottenuti miglioramenti significativi al ventiseiesimo mese di follow up.
Khan et al. hanno valutato 37 soggetti con coccigodinia refrattaria anche usando una soluzione concentrata di destrosio (25%) in sessioni di proloterapia fino a 3 iniezione per oltre 2 mesi. La percentuale di punteggio del dolore medio su una scala 0-10 analogica visiva (VAS) è diminuita sensibilmente da un punteggio basale di 8,5 a 2,5 punti in 2 mesi, di gran lunga superiore alla minima differenza clinica importante per il dolore cronico. Gli autori hanno riportato un "buon" sollievo dal dolore per 30 soggetti su 37 e "nessun miglioramento" per i restanti 7.

CONTROINDICAZIONI (effetti collaterali e eventi avversi)

Le controindicazioni assolute alla proloterapia sono poche e comprendono infezioni acute come cellulite, ascessi locali o artrite settica. Le controindicazioni relative includono artrite gottosa acuta e fratture acute.
Effetti indesiderati comuni. Il rischio principale della proloterapia è il dolore e il sanguinamento lieve a seguito del trauma dell'ago. I pazienti spesso riferiscono dolore, un senso di pienezza e di intorpidimento occasionale nel sito di iniezione, al momento delle iniezioni. Questi effetti indesiderati sono in genere auto-limitati.
Un’infiammazione dolorosa post-iniezione durante le prime 72 ore è comune , ma la sua incidenza non è stata ben documentata. Uno studio in corso di proloterapia per il dolore al ginocchio artrosico ha rilevato che il 10-20% dei soggetti riferisce infiammazione. Reazioni dolorose sono altrettanto tipicamente auto-limitate, e di solito rispondono bene al paracetamolo (500 mg ogni quattro ore se necessario). In rare occasioni, la presenza di un forte dolore post-iniezione può richiedere un trattamento con farmaci narcotici. Agenti anti-infiammatori non steroidei non vengono utilizzati di routine dopo la procedura, ma possono essere indicati se il dolore non si risolve con altre misure. La maggior parte dei pazienti riferisce dolore per 5-7 giorni dopo le iniezioni, le attività normali possono essere ripresi dopo questa fase.
Gli eventi avversi. La proloterapia effettuata da un medico esperto in genere appare sicura; l'iniezione di legamenti, tendini e articolazioni con soluzioni irritanti può creare problemi di sicurezza: rischi che possono includere vertigini, reazioni allergiche, infezioni o danni neurologici (nervi). Le infiltrazioni devono essere eseguite utilizzando le precauzioni classiche. Il destrosio è estremamente sicuro, è approvato dalla FDA per il trattamento per via endovenosa di ipoglilcemia e per supplementazioni. Il sodio morruato è uno sclerosante vascolare, usato per alcune patologie gastrointestinali e come sclerosante venoso. Reazioni allergiche al sodio morruato sono rare. Anche se il P2G non è approvato dalla FDA , non sono stati riportati negli studi clinici significativi effetti collaterali o eventi avversi.
Storicamente, un piccolo numero di importanti complicanze correlate alla proloterapia sono state segnalate. Esse sono state associate a infiltrazioni perispinali per dolore alla schiena o al collo, con soluzioni molto concentrate, e comprendevano 5 casi di danno neurologico da irritazione del midollo spinale e 1 decesso nel 1959 a seguito di proloterapia con solfato di zinco per dolore alla la parte bassa della schiena. Né solfato di zinco, né le soluzioni concentrate in proloterapia sono attualmente in uso generale. In un sondaggio di 95 medici che fanno uso di proloterapia, ci sono stati 29 casi di pneumotorace dopo la proloterapia per casi di dorsalgia e cervicalgia, due dei quali hanno richiesto ospedalizzazione per un drenaggio toracico, e 14 casi di reazioni allergiche, anche se nessuno classificato come serio. Un più recente sondaggio su medici che praticano la proloterapia ha dato risultati simili per eventi avversi dovuti all’utilizzo della proloterapia : cefalea spinale, pneumotorace, danni ai nervi e insulto non grave al midollo spinale
Gli autori hanno concluso che questi eventi non erano più comuni nella proloterapia che in altre procedure di iniezione spinale. Non gravi effetti collaterali o eventi avversi sono stati riportati con la proloterapia quando viene utilizzata per indicazioni periferiche comuni.

Raccomandazioni cliniche
I dati attuali suggeriscono che la proloterapia è una terapia efficace per le tendinopatie dolorose. In particolare, Scarpone et al.8 fornisce valide prove sulla proloterapia come una terapia efficace per le epicondiliti laterali. I soggetti con epicondilosi laterale refrattaria e trattati con proloterapia hanno riportato una significativa riduzione del dolore e miglioramento della forza isometrica rispetto a coloro che hanno ricevuto iniezioni di controllo. Questi risultati sono supportati dagli studi Maxwell, Topol e Ryan i che hanno ottenuto ottimi risultati per le tendinosi di Achille, la fascite plantare, la tendinosi degli adduttori dell'anca .
Le indicazioni per le rachialgie sono più complesse rispetto alle tendinopatie per la fisiopatologia meno chiara . Effetti collaterali e possibili effetti indesiderati della proloterapia rischiano di essere più gravi quando viene eseguita per indicazioni spinali o intra-articolari e deve essere valutata rispetto al potenziale di miglioramento. Studi futuri con criteri di inclusione più stretti potranno aiutare a determinare specifiche indicazioni per la proloterapia per patologie della bassa schiena. Gli studi esistenti forniscono la prova che la proloterapia è efficace per l'artrosi del ginocchio e delle dita rispetto a infiltrazioni di controllo. La proloterapia eseguita da un medico esperto è una modalità di trattamento degna di considerazione per i medici , soprattutto quando i pazienti sono refrattari a più terapie convenzionali.

Riferimenti
1. GS Hackett, GA Hemwall, GA Montgomery. Legamento e relax tendine trattati da proloterapia. 5a ed. Oak Park: Gustav A. Hemwall; 1993.
2. Linetsky FS, FRafael M, L. Saberski La gestione del dolore con una terapia ad iniezione rigenerativa (RIT). In: RS Weiner, ed. Gestione del dolore. Boca Raton: CRC Press; 2002:381-402.
3. Matthews JH. trattamento non chirurgico del dolore in stenosi spinale lombare: lettera al direttore. Am Fam Physician. 1999; 59 (2) :280-284.
4. Schnirring L. Se i vostri pazienti chiedendo proloterapia? Medico sportsmed. Agosto 2000; 28 (8) :15-17.
5. Dorman TA. Proloterapia: un sondaggio. Il Journal of Medicine ortopedica. 1993; 15 (2) :49-50.
6. FS Linetsky, K Botwin, L Gorfin, GW Jay. Rigenerazione terapia iniettiva (RIT): efficacia e l'uso appropriato. Accademia della Florida di medicina del dolore. 2001; http://www.gracermedicalgroup.com/resources/articles/rf_file_0025.pdf.
7. Maxwell NJ, MB Ryan, JE Taunton, Gillies JH, Wong AD. Ecograficamente guidata iniezione intratendinous di destrosio iperosmolare per il trattamento di tendinosi cronica del tendine di Achille: uno studio pilota. Am J Roent. 2007, 189 (4): W215-220.
8. Scarpone M, D Rábago, Zgierska A, Arbogest J, ED Snell. L'efficacia della proloterapia per epicondylosis laterali: uno studio pilota. Sport Clinica J Med. 2008, 18:248-254.
9. Rábago D, Best TM, Zgierska A, Zeisig E, Ryan M, Crane D. Una revisione sistematica di quattro terapie per iniezione laterale epicondylosis: proloterapia, polidocanolo, sangue intero e plasma ricco di piastrine. BJSM. 2009, doi: 10.1136/bjsm.2008.052761
10. YK Liu, CM Tipton, Matthes RD, TG Bedford, JA Maynard, Walmer HC. Uno studio in-situ della influenza di una soluzione sclerosante in legamenti collaterali mediale coniglio e la sua forza di giunzione. La ricerca del tessuto connettivo. 1983; 11:95-102.
11. Maynard JA, Pedrini VA, effetti Pedrini-Mille A, B Romanus, Ohlerking F. morfologiche e biochimiche.